En 1979, en medio de la Revolución Iraní, un grupo de diplomáticos americanos queda atrapado en la embajada de Estados Unidos en Teherán cuando una multitud enojada toma el control del edificio. Mientras la situación se vuelve cada vez más peligrosa, seis de estos diplomáticos logran escapar y buscan refugio en la casa del embajador canadiense. Con el tiempo corriendo en su contra y la amenaza de ser descubiertos creciendo, la CIA decide intervenir.

En un mundo donde los sueños se entrelazan con la realidad, un grupo de amigos disfuncionales, cada uno con su propio trasfondo peculiar, se embarcan en una aventura inesperada. Todo comienza cuando estos personajes, que se sienten como perdedores en sus vidas cotidianas, descubren un antiguo libro mágico que les otorga la oportunidad de vivir una vida de fantasía. Desde los coloridos reinos de las historias más célebres hasta los corazones palpitantes de sus personajes, la historia da un giro hilarante cuando se encuentran en situaciones absurdas y llenas de referencias culturales.

En una alocada mezcla de fantasía y comedia, seguimos la vida de un caricaturista llamado Stu Miley, cuya existencia parece perder todo brillo luego de un accidente que lo deja en estado de coma. Mientras está atrapado en un limbo surrealista, Stu se encuentra con el mundo paralelo de sus creaciones, donde su excéntrico y travieso alter ego, un mono llamado Monkeybone, cobra vida. Monkeybone es todo lo opuesto a Stu: desinhibido, sarcástico y con un apetito insaciable por el caos.

En un viaje frenético y alucinante, un periodista y su abogado emprenden una travesía a la meca de la decadencia: Las Vegas. Armados con un arsenal de drogas psicotrópicas y una máquina de escribir, buscan cubrir una convención de motociclistas, pero pronto se ven atrapados en una espiral de locura que trasciende la mera cobertura periodística.

En una noche de Halloween de 1959, un grupo de estudiantes se convierte en testigo de un experimento alienígena que sale mal. Un parásito alienígena escapa y se esconde en un tranquilo pueblo estadounidense, dormido hasta que la historia retoma en 1986, cuando un grupo de universitarios en busca de una aventura se topa con un oscuro secreto que cambiará sus vidas para siempre.