En una noche oscura y llena de misterio, Scooby-Doo y la pandilla se ven involucrados en una aventura espeluznante que los lleva a Europa. Cuando el famoso cazador de monstruos, el Conde Dracula, hace un intento desesperado por mantener su título como el rey de los monstruos, decide convertir a Shaggy en un hombre lobo para participar en una carrera de monstruos. La única manera de romper la maldición es ganar la carrera, y el tiempo corre en su contra.

En un vibrante Los Ángeles de 1947, donde los lápices cobran vida y los personajes animados conviven con humanos, un famoso y exasperante conejo llamado Roger es acusado de un crimen que no cometió: el asesinato de su esposa, Jessica Rabbit, una voluptuosa femme fatale. Desesperado por limpiar su nombre, Roger busca la ayuda de Eddie Valiant, un cínico detective privado que odia a los "toons" tras una tragedia personal. A regañadientes, Eddie acepta ayudar a Roger.

En un mundo donde la normalidad parece ser la regla, un grupo de adorables pero grotescos personajes se escapan de un mundo de cartas de colección para buscar una vida mejor. Todo comienza cuando un niño, llamado Dodger, se cruza con un misterioso paquete que contiene a una pandilla de criaturas extravagantes y completamente descabelladas, que tienen apariencia de niños pero con un toque asqueroso. Juntos, forman un peculiar pero entrañable equipo que se enfrenta a la tiranía del temido líder de la ciudad, el Sr. D.