En un vecindario suburbano, dos amigos de toda la vida, Tim y Nick, llevan vidas bastante diferentes. Tim, siempre cauteloso y trabajando en su empleo diurno, se siente cada vez más frustrado con su rutina, mientras que Nick, un tipo carismático y despreocupado, es todo lo contrario: se lanza a la aventura con grandes sueños y una confianza desmedida. La vida de Tim da un vuelco inesperado cuando Nick inventa un revolucionario spray que elimina la basura y rápidamente se convierte en un éxito monumental.

Ambientada en la década de 1930, esta alocada aventura sigue a un trío de reclusos que escapan de una prisión en el sur de los Estados Unidos. El protagonista, Ulysses Everett McGill, es un tipo ingenioso y charlatán que busca desesperadamente recuperar a su esposa, quien está a punto de volver a casarse. Junto a él están Pete y Delmar, dos compañeros de fuga que tienen sus propias peculiaridades.

En un tranquilo pueblo rodeado de impresionantes montañas, la vida parece ser idílica. Pero cuando un geólogo, que ha dedicado su vida a estudiar la actividad volcánica, llega para investigar una serie de extraños fenómenos sísmicos, descubre que la calma es solo una fachada. Al principio, los habitantes no creen en sus advertencias sobre la posible erupción del volcán cercano. Sin embargo, a medida que las cosas se intensifican, el geólogo y su equipo enfrentan la enigmática y peligrosa naturaleza del volcán que lleva siglos dormido.

En un bullicioso barrio de Miami, un exitoso dueño de un club nocturno gay, Armand Goldman, lleva una vida tranquila y despreocupada con su pareja, Albert, un extravagante drag queen. Cuando el hijo de Armand, un joven hetero llamado Val, decide presentar a su prometida, una conservadora y rígida chica de una familia política, todo se complica. La familia de la novia, los Keeley, tiene valores tradicionales, lo que hace que Val se sienta presionado para ocultar la verdadera esencia de su hogar.

En el bullicioso entorno de Chicago, un famoso abogado, las luces de la ciudad lo iluminan todo, pero su vida da un giro inesperado cuando se le asigna la defensa de un joven acusado de un horrendo crimen. El chico, un monaguillo llamado Aaron, es encontrado cerca del cadáver brutalmente asesinado de un sacerdote. A simple vista, parece ser el culpable perfecto, pero poco a poco, el abogado descubre que hay más en esta historia de lo que parece.

En un pequeño pueblo de California, todo parece transcurrir con normalidad hasta que una misteriosa enfermedad comienza a erradicar a sus habitantes. La situación se vuelve crítica cuando un virus altamente contagioso, que se parece a la fiebre hemorrágica de Ebola, se escapa de un laboratorio militar. El Dr. Sam Daniels, un experto en enfermedades infecciosas, está en el centro de esta crisis, tratando de desentrañar el misterio detrás de esta mortífera plaga que se propaga a una velocidad alarmante.

Bob Wiley es un psicólogo neurótico que, tras haber sido tratado por su terapeuta, se obsesiona con la idea de que cada paso que da es una posible catástrofe. Con una serie de fobias que serían el sueño de un terapeuta, Bob decide seguir a su doctor, el Dr. Leo Marvin, a su casa de vacaciones después de que este le aconseja tomar unas vacaciones. Todo se convierte en un caos hilarante cuando Bob se presenta en la casa del doctor, ansioso por seguir con su tratamiento, y comienza a interferir en la vida de Leo y su familia.