En esta emocionante entrega, los veteranos detectives Martin Riggs y Roger Murtaugh se enfrentan a su desafío más complicado hasta la fecha. Cuando una peligrosa red de tráfico de personas, dirigida por un despiadado mafioso chino, comienza a amenazar sus vidas y las de sus seres queridos, la dupla tiene que dejar de lado los viejos resquicios de su amistad y unirse de nuevo para llevar la situación bajo control.

Un exmarine llamado Michael, que busca dejar atrás su vida errante, aterriza en un pequeño pueblo de Nevada. Con poco dinero en el bolsillo y un pasado lleno de decisiones dudosas, se ve atrapado en una confusión que le cambiará la vida. Al llegar, es confundido con un matón contratado por una mujer misteriosa llamada Donna, que está casada con un gánster peligroso. La trama se complica cuando Michael acepta el trabajo que le ofrecen, pensando que sería un simple trato, solo para descubrir que las cosas son mucho más complicadas.

Dos periodistas, un escritor y su novia, deciden emprender un viaje por carretera a través de Estados Unidos para investigar los escenarios de asesinatos en serie, una idea que mezcla su pasión por la escritura con un toquecillo psicológico. En el camino, deciden compartir su viaje con un par de autostopistas: un hombre carismático pero inquietante y su novia, quienes parecen ser el complemento perfecto para la aventura. Sin embargo, lo que inicia como un road trip lleno de curiosidad se transforma rápidamente en una pesadilla angustiante.