Basada en la vieja serie de televisión de los años sesenta. Samantha (Nicole Kidman) es una bruja que trata de liberarse de sus sobrenaturales poderes para complacer a su mortal marido (Will Ferrell).

Harry Sanborn es un solterón recalcitrante que sólo sale con mujeres mucho más jóvenes que él. Él y Marin, su última conquista, han planeado un romántico fin de semana en la casa de la playa de la madre de ella. Cuando Harry sufre un infarto, la madre de Marin, Erica Barrry, una famosa escritora divorciada, acepta a regañadientes cuidarlo hasta que se reponga. La sorpresa de Harry es grande cuando se da cuenta de que se siente atraído por ella, que, a su vez, gracias a Harry, descubre de nuevo el amor. Pero a Erica también la corteja un joven y encantador médico.

Los problemas de la familia continúan para George Banks. Al haber sobrevivido al matrimonio de su hija en la primera película, debe lidiar con su embarazo. Todo comienza en la casa de George acomodando las cosas para la llegada de su hija Annie y su esposo Bryan y los padres de éste para contar una noticia (George tiene miedo de que su hija se vaya a Boston), pero acaban descubriendo por parte de Matty que Annie está embarazada, lo que deja a George nervioso con la idea de que va a ser abuelo y tiene ideas negativas de su yerno.