En una alocada mezcla de fantasía y comedia, seguimos la vida de un caricaturista llamado Stu Miley, cuya existencia parece perder todo brillo luego de un accidente que lo deja en estado de coma. Mientras está atrapado en un limbo surrealista, Stu se encuentra con el mundo paralelo de sus creaciones, donde su excéntrico y travieso alter ego, un mono llamado Monkeybone, cobra vida. Monkeybone es todo lo opuesto a Stu: desinhibido, sarcástico y con un apetito insaciable por el caos.

En el siglo 18, un artesano escocés llamado Phillip Lemarchand se encuentra obsesionado con crear un rompecabezas misterioso, un dispositivo que no solo sirve como juguete, sino también como una puerta a lo desconocido. Sin embargo, lo que no sabe es que su creación abrirá un portal a un mundo de atrocidades y sufrimiento. Cuando los cenobitas, unos demonios interdimensionales liderados por el enigmático Pinhead, llegan a su vida, Phillip se ve atrapado en un ciclo de horror y dolor que se extiende a lo largo de generaciones.