En una alocada mezcla de fantasía y comedia, seguimos la vida de un caricaturista llamado Stu Miley, cuya existencia parece perder todo brillo luego de un accidente que lo deja en estado de coma. Mientras está atrapado en un limbo surrealista, Stu se encuentra con el mundo paralelo de sus creaciones, donde su excéntrico y travieso alter ego, un mono llamado Monkeybone, cobra vida. Monkeybone es todo lo opuesto a Stu: desinhibido, sarcástico y con un apetito insaciable por el caos.

En un futuro distante, la Tierra ha sido destruida por una poderosa raza alienígena conocida como los Drej, quienes buscan eliminar a la humanidad. Mientras la civilización humana se desmorona, un joven llamado Cale Tissot, hijo de un brillante científico, se convierte en la clave para la supervivencia de la raza humana. Cale guarda en su memoria el plano para un proyecto llamado Titan, una nave espacial diseñada para encontrar un nuevo hogar para la humanidad.