Una fiesta de despedida improvisada para el profesor John Oldman se convierte en un misterioso interrogatorio después de que el erudito que se jubila revela a sus colegas que nunca envejece y que ha caminado por la tierra durante 14 000 años.

Los años han pasado desde que vimos por última vez al grupo de East Great Falls High. Ahora Jim y Michelle están a punto de casarse, y antes de la boda se tiene que organizar la despedida de soltero, que corre a cargo, como no, de Stifler. Para que sea perfecta, intentarán reunir de nuevo al grupo.

En su camino de Los Angeles a Florida para asistir a la boda de su hermana, Sean hace algo que no debiera hacer: recoger a un autoestopista. Desde ese momento, su viaje se transforma en una sangrienta pesadilla, porque Sean, el compañero de viaje es un cazador y sus presas son los malditos, una errante banda de que se alimenta viciosamente de las víctimas que encuentran en la noche a lo largo de las desiertas autopistas. Cuando ambos recogen a la asustada Megan, a quien los asesinos han abandonado, Sean se siente atraído por su belleza.