En esta peculiar y brillante meta-narrativa, seguimos a Charlie Kaufman, un guionista que enfrenta una crisis creativa mientras intenta adaptar un libro sobre orquídeas. Abrumado por la presión de la industria del cine y sus propios miedos, Charlie se encuentra atormentado por la idea de no ser lo suficientemente bueno, mientras se enfrenta a la realidad de su vida. Con su hermano gemelo, Donald, quien busca escribir su propio guion de una película de último minuto sobre crímenes, se convierte en un contraste tanto hilarante como frustrante.

En un mundo donde los convencionalismos y las normas laborales predominan, Lee Holloway, una joven con un pasado marcado por problemas de salud mental y autolesiones, encuentra trabajo como secretaria para un abogado estricto y algo peculiar, E. Edward Grey. Desde el primer momento, la relación entre ambos se establece en un ambiente tenso pero intrigante. Mientras Lee se adentra en su nuevo rol, descubre que su jefe tiene un enfoque poco convencional hacia el trabajo y la vida.

En un suburbio de los años 80, un adolescente llamado Donnie vive una vida que parece normal a primera vista, pero se encuentra atrapado en un ciclo de confusión y angustia. Después de sobrevivir a un extraño accidente, comienza a experimentar visiones perturbadoras de un conejo gigante llamado Frank, quien le advierte sobre el fin del mundo que se avecina. A medida que la historia avanza, Donnie se embarca en una búsqueda para entender el significado de sus visiones y la naturaleza del tiempo y la realidad.