En un vecindario suburbano, dos amigos de toda la vida, Tim y Nick, llevan vidas bastante diferentes. Tim, siempre cauteloso y trabajando en su empleo diurno, se siente cada vez más frustrado con su rutina, mientras que Nick, un tipo carismático y despreocupado, es todo lo contrario: se lanza a la aventura con grandes sueños y una confianza desmedida. La vida de Tim da un vuelco inesperado cuando Nick inventa un revolucionario spray que elimina la basura y rápidamente se convierte en un éxito monumental.

En una alocada mezcla de fantasía y comedia, seguimos la vida de un caricaturista llamado Stu Miley, cuya existencia parece perder todo brillo luego de un accidente que lo deja en estado de coma. Mientras está atrapado en un limbo surrealista, Stu se encuentra con el mundo paralelo de sus creaciones, donde su excéntrico y travieso alter ego, un mono llamado Monkeybone, cobra vida. Monkeybone es todo lo opuesto a Stu: desinhibido, sarcástico y con un apetito insaciable por el caos.