En una alocada mezcla de fantasía y comedia, seguimos la vida de un caricaturista llamado Stu Miley, cuya existencia parece perder todo brillo luego de un accidente que lo deja en estado de coma. Mientras está atrapado en un limbo surrealista, Stu se encuentra con el mundo paralelo de sus creaciones, donde su excéntrico y travieso alter ego, un mono llamado Monkeybone, cobra vida. Monkeybone es todo lo opuesto a Stu: desinhibido, sarcástico y con un apetito insaciable por el caos.

En una pequeña y monótona ciudad de Pennsylvania, un ambicioso presentador de televisión, desesperado por mejorar su situación financiera, se encuentra atrapado en una espiral de malas decisiones. Cuando la suerte le sonríe un día al acertar el número ganador de la lotería, decide que es el momento de cambiar su vida. Sin embargo, las cosas no son tan sencillas. En lugar de disfrutar de su repentina fortuna, se enreda en una complicada red de engaños e intrigas con su compañera de trabajo, un excéntrico grupo de amigos y un criminal local que tiene sus propios planes para el premio.