En un mundo post-apocalíptico, la humanidad ha sido devastada por un virus mortal conocido como el “Simio” que ha aniquilado a gran parte de la población. Mientras tanto, los simios, liderados por César, han evolucionado y formado una sociedad próspera en el bosque cerca de San Francisco. La tranquilidad de su nueva vida se ve amenazada cuando un grupo de humanos sobrevivientes, liderados por Dreyfus, busca restablecer la civilización y, desesperados por sobrevivir, se topan con la colonia de simios.

Dos amigos de toda la vida, Jay y Silent Bob, se enteran de que una película basada en su cómic favorito está en plena producción. Sin embargo, su mundo se desmorona cuando descubren que no les han pagado ni un centavo por el uso de sus personajes. Decididos a recuperar lo que les pertenece y causar un poco de caos en el camino, los inseparables amigos atraviesan el país con la misión de detener la película.