En esta encantadora secuela, Stuart, el pequeño ratón que se ha convertido en parte de la familia Little, continúa su vida en Nueva York, disfrutando de la compañía de su amado hermano George y sus padres, los Little. Sin embargo, a medida que la vida cotidiana avanza, Stuart siente que le falta algo. En su búsqueda de aventuras y un amigo, conoce a una hermosa pero desafortunada paloma llamada Margalo, que está en problemas debido a un misterioso villano que la persigue.