En un futuro no muy lejano, la ciudad de Detroit enfrenta un notable aumento en el crimen y la corrupción. Para combatir esta ola de violencia, la corporación OmniCorp, líder en tecnología militar, busca la manera de implementar un innovador programa de policía robótica. Cuando el oficial Alex Murphy, un policía íntegro y justo, queda gravemente herido tras un ataque de una pandilla, OmniCorp ve la ocasión perfecta para probar su experimento humano-robot.

En un mundo devastado por un virus mortal, Alice, una ex-agente de seguridad de la corporación Umbrella, despierta de un letargo en el que ha estado atrapada. Al salir de las instalaciones subterráneas de Raccoon City, descubre que la ciudad ha sido convertida en un auténtico infierno lleno de zombis y criaturas mutantes. Desesperada por escapar, se une a un grupo de supervivientes que incluye a Jill Valentine, una teniente de policía, y a otros inocentes que intentan eludir a las hordas de muertos vivientes.