Después de ser confundidos con terroristas y arrojados a la Bahía de Guantánamo, los drogadictos Harold y Kumar escapan y regresan a Estados Unidos, donde proceden a huir a través del país con agentes federales en persecución.

Kristen McKay y James Hoyt habían decidido pasar una noche especial en la aislada segunda residencia de la familia Hoyt. Al regresar a casa después de asistir a la boda de una amiga, el mundo de la pareja se derrumba cuando alguien llama a la puerta a las 4 de la mañana y pregunta: "¿Está Tamara?"

Harold Lee (John Cho) se encuentra atrapado en un trabajo de bajo nivel en el mundo de las inversiones bancarias, haciendo horas extra y claramente despreciado por sus compañeros, quienes no se molestan en ocultar que le pasan su propio trabajo para que lo termine el fin de semana. Para terminar de complicar las cosas, no se atreve a hablarle a su atractiva vecina (Paula Garcés) cuando se la encuentra en el portal. Mientras que Harold trabaja, su mejor amigo, Kumar Patel (Kal Penn), hace todo lo que puede para evitar enfrentarse al mundo real .