En una carrera contra el tiempo, Robert Langdon, un simbologista de Harvard, se ve arrastrado a un torbellino de intriga y conspiraciones en el corazón de la Ciudad del Vaticano. Después de recibir una llamada del Centro de Investigación de Energía de Suiza, descubre que un antiguo enemigo, la Illuminati, ha resurgido con un plan horrendo: robar una potente bomba de antimateria y usarla para sembrar el caos durante la elección del nuevo papa.

En un vuelo transatlántico desde Berlín hacia Nueva York, una ingeniera aeroespacial llamada Kyle Pratt se enfrenta a su peor pesadilla cuando su hija de seis años, Julia, desaparece misteriosamente a bordo del avión. Kyle, quien acaba de perder a su esposo, se encuentra ya devastada y angustiada por la situación. Todo se vuelve aún más complicado ya que las autoridades y la tripulación comienzan a dudar de su cordura, alegando que no hay registro de que la niña haya estado en el vuelo.