Una mini figura ordinaria de Lego, erróneamente pensada para ser el extraordinario MasterBuilder, es reclutada para unirse a una búsqueda para detener a un tirano malvado de Lego de pegar el universo juntos.
Nueva York está en peligro debido a que Shredder y su compinche El Clan del Pie dominan la ciudad y ejercen un férreo control sobre todo, incluyendo policía y políticos. Pero cuatro héroes (Leonardo, Michelangelo, Donatello y Raphael) saldrán de las alcantarillas y con la ayuda de la reportera April y su compañero Vern Fenwick intentarán salvar la ciudad.
La película comienza con la fuga de un extraño y poderoso extraterrestre llamado Boris el animal. Es el último superviviente de la raza alienígena boglodita, que sobrevive mediante el ataque, toma, y ocupación de otros planetas habitados. Boris es un asesino, que fue capturado por el agente K y encarcelado en una prisión secreta en la Luna. K también pudo desplegar un sistema de defensa (denominado "Arc Net"), y evitar una invasión boglodita, logrando así su extinción.
En el salvaje oeste, Jonah Hex es conocido por una cicatriz en la parte derecha del rostro y por vestir un uniforme del ejército confederado. De niño fue vendido a los apaches por su padre y tuvo que hacerse a sí mismo en un mundo tan duro como el Oeste, sobreviviendo unas veces como pistolero y otras como cazador de recompensas. Su único contacto con el mundo es a través de la bella Lilah.
En una alegre urbanización con cuidados jardines rodeados por verjas de madera pintadas de blanco y llenos de rosales, sobresale una casa negra con el césped amarillento. Los vecinos ignoran que debajo de la vivienda hay un enorme escondite secreto. Allí está Gru, rodeado por un pequeño ejército de lacayos, planeando el mayor robo de toda la historia. ¡Va a robarse con la luna!
La historia se centra en un comando de animales ultrainteligentes que trabajan para una agencia del gobierno intentando prevenir que un malvado millonario se apodere del mundo.
A Susan Murphy le cae encima un meteorito lleno de pringue espacial y crece rápidamente hasta los 15 metros de altura, la capturan y la encierran en una zona de contención secreta del gobierno. Susan se ve rodeada de otros monstruos encarcelados: el inteligente, aunque con cabeza de insecto, Dr. Cucaracha; el machote medio simio medio pez Eslabón; el gelatinoso e indestructible B.O.B.; y la larva de 100 metros llamada Insectosaurio...
Rob “Fish” Fishman es el baterista en la banda de hair metal de los 80 “Vesuvius”. Cuando el grupo firma un contrato con una gran discográfica, lo despiden sin contemplaciones. Tras mantenerse 20 años apartado del mundillo de la música, recibe una segunda oportunidad con la banda de su sobrino.
Un día, el elefante Horton escucha un grito de ayuda proveniente de una mota de polvo. Aunque no puede ver a nadie en la mota, decide ayudarlo. Como resultado, la mota de polvo es el hogar de los Whos, que viven en su ciudad de Whoville. Horton acepta ayudar a proteger a los Whos y su hogar
