En un mundo donde la ciencia y la creatividad se entrelazan, un grupo de amigos se embarca en una inesperada aventura. Después de los eventos anteriores, Lilo y Stitch están disfrutando de una vida tranquila en Hawái, pero la paz se ve interrumpida cuando el Dr. Jumba y Pleakley reciben una misión urgente. La experimentación alienígena 626, alias Stitch, y su adorable amiga Lilo deben enfrentarse a una nueva amenaza: la creación de un nuevo experimento, Leroy, que ha sido diseñado para ser la versión malvada y astuta de Stitch.