En la ciudad de Nueva York por su tradición anual de libertinaje de Nochebuena, tres mejores amigos de toda la vida se dispusieron a encontrar el Santo Grial de las fiestas navideñas, ya que su reunión anual podría estar llegando a su fin.
Cuando Mac (Seth Rogen) y Kelly (Rose Byrne), descubren que sus nuevos vecinos son una fraternidad de universitarios - liderada por el carismático presidente Teddy Sanders (Zac Efron) - tratan de seguir el juego y sacar lo mejor de una incómoda situación. Pero cuando las fiestas alcanzan un grado épico, ambos lados comienzan a defender su territorio. El incansable sabotaje y la carrera por llevar la ventaja al otro, amenazan con expulsar de la cuadra a los estudiantes o acabar con la poca cordura de los recién casados, comenzando así una de las batallas más grandes de todos los tiempos.
Dave Skylark, presentador de un programa de entrevistas, y el productor Aaron Rapoport logran conseguir una entrevista exclusiva con Kim Jong-Un, dictador de Corea del Norte. Sin embargo, la CIA les pide entonces que aprovechen la ocasión para asesinar al déspota.
Durante una fiesta celebrada en Los Angeles con motivo de la inauguración de la nueva casa de James Franco, los también actores Seth Rogen, Jay Baruchel y otras celebridades se enfrentan al fin del mundo, el Apocalipsis pronosticado por la Biblia.
Cuatro tipos suburbanos cotidianos se reúnen como una excusa para escapar de sus vidas monótonas una noche a la semana. Pero cuando accidentalmente descubren que su ciudad se ha vuelto invadida por alienígenas que se presentan como banqueros ordinarios, no tienen otra opción que salvar a su vecindario -y al mundo- del exterminio total.
De noche, Britt Reid (Seth Rogen), heredero del gran imperio periodístico creado por su padre (Tom Wilkinson), se convierte en un héroe enmascarado que se propone combatir el crimen: es The Green Hornet. Su compañero de aventuras es Kato (Jay Chou), un experto en artes marciales.
Dale Denton (Seth Rogen), cuyo trabajo es entregar citaciones judiciales, le compra la marihuana a Saúl, un camello (James Franco) que le vende un nuevo tipo de hierba llamado “Pineapple Express”, en honor a un fenómeno atmosférico. Saul quiere hacerse amigo de Dale, pero a éste sólo le interesan los negocios. Casualmente, Dale es testigo de un asesinato cometido por una policía corrupta (Rosie Perez) y por el líder de una banda (Gary Cole). En un descuido se deja en la escena del crimen un poco de la hierba de Saúl.
En una de sus últimas noches como estudiantes de instituto, Evan y Seth , dos amigos inadaptados, tropezarán con diversas dificultades para comprar bebidas para una fiesta a la que han invitado a las chicas de sus sueños. En su peripecia les acompañará el indescriptible McLovin, otro inadaptado que acaba de comprarse un carnet falso para que le sirva de salvoconducto en la compra de alcohol.
