En una tranquila ciudad de Poughkeepsie, Nueva York, se descubre un espeluznante archivo de cintas de video que revelan los crímenes macabros de un asesino en serie que ha estado al acecho durante años. La historia se desarrolla a través de una serie de entrevistas con detectives, expertos en criminología y familiares de las víctimas que intentan desentrañar el turbio misterio detrás del asesino, cuyas atrocidades son documentadas en las cintas.

En San Francisco, durante la década de 1970, un periodista de un periódico local y un dibujante se obsesionan con un enigmático asesino que firma como "Zodiac". Este misterioso criminal aterroriza a la ciudad, dejando pistas crípticas y desafiando a la policía con sus cartas y símbolos. A medida que los asesinatos aumentan, los dos hombres se sumergen en un oscuro mundo de especulaciones y teorías, que borra la línea entre la racionalidad y la locura.