En San Francisco, durante la década de 1970, un periodista de un periódico local y un dibujante se obsesionan con un enigmático asesino que firma como "Zodiac". Este misterioso criminal aterroriza a la ciudad, dejando pistas crípticas y desafiando a la policía con sus cartas y símbolos. A medida que los asesinatos aumentan, los dos hombres se sumergen en un oscuro mundo de especulaciones y teorías, que borra la línea entre la racionalidad y la locura.