En un futuro distópico, la humanidad lucha contra un ejército de máquinas lideradas por Skynet, una inteligencia artificial que busca exterminar a toda la raza humana. Para revertir esta situación, la resistencia humana, encabezada por John Connor, decide enviar a uno de sus mejores soldados, Kyle Reese, al pasado, específicamente al año 1984, para proteger a la madre de John, Sarah Connor. Sin embargo, al llegar, Kyle se da cuenta de que nada es lo que parece.

En un mundo donde los monstruos son los protagonistas, dos estudiantes, Mike Wazowski y James P. Sullivan, se embarcan en una emocionante aventura hacia la adultez. Desde pequeños, ambos han soñado con asistir a la prestigiosa Universidad de Monstruos, donde esperan convertirse en los mejores asustadores.

En medio de una espectacular producción cinematográfica sobre la guerra de Vietnam, un grupo de actores egocéntricos se asienta en la idea de que pueden hacer 'arte' sin ensuciarse. Con un elenco que incluye a una estrella de acción en decadencia, un comediante que intenta cambiar su imagen y a un joven actor que se toma su papel demasiado en serio, la filmación comienza a irse de control.