En un colegio secundario en apuros, un profesor de biología algo desmotivado y amante de la música, interpretado por Kevin James, se ve obligado a enfrentarse a la inminente desaparición de su escuela debido a la falta de fondos. La situación se vuelve más desesperada cuando su amigo, un querido maestro de música, se encuentra al borde de perder su trabajo. Decidido a hacer algo al respecto, nuestro protagonista idea un plan poco convencional: se convertirá en luchador de artes marciales mixtas para recaudar el dinero necesario.

En una Tokyo moderna, un grupo de personas que han muerto de forma repentina se encuentra atrapado en un juego siniestro que desafía las leyes de la vida y la muerte. Entre ellos están Kei Kurono, un joven egoísta y solitario, y su antiguo compañero de escuela, Masaru Kato, quien trata de mantener la esperanza en medio del caos. Pronto descubren que están siendo controlados por una esfera negra, que les obliga a participar en misiones extremadamente peligrosas donde deben combatir a alienígenas aterradores para ganar puntos y, quizás, la oportunidad de revivir o obtener libertad.

En esta hilarante y disparatada secuela, Harold y Kumar están listos para disfrutar de un tranquilo viaje a Ámsterdam. Todo parece ir sobre ruedas hasta que un pequeño malentendido en el aeropuerto les convierte en los principales sospechosos de un complot terrorista. Después de ser atrapados con un dispositivo que parece sospechoso, nuestros héroes terminan en las garras de las autoridades, siendo llevados a Guantánamo Bay.