En un mundo lleno de conspiraciones y traiciones, la trama se centra en un desesperado intento de rescate cuando el plan perfecto se convierte en pesadilla. Tras los eventos de la tercera temporada, los protagonistas han hecho hasta lo imposible para mantenerse fuera de las garras del sistema penitenciario. Mientras Michael Scofield y su grupo de aliados han disfrutado de un corto respiro, sus problemas están lejos de terminar.