En un pequeño pueblo de Ohio, un joven llamado John Smith lleva una vida normal, pero esconde un oscuro secreto: es uno de los nueve alienígenas que escaparon de su planeta natal, Lorien, después de que fuera destruido por los Malasadas, una raza enemiga. Cada uno de ellos ha sido marcado por un número, y John es el Cuatro. Mientras intenta adaptarse a su nueva vida y pasar desapercibido, comienza a desarrollar habilidades sobrehumanas que lo hacen destacar cada vez más.

En una calurosa mañana en Pensilvania, un tren de carga descontrolado comienza su trayectoria un tanto caótica tras un error de un operario. Sin conductor y cargado con químicos altamente tóxicos, este monstruo de hierro avanza peligrosamente hacia una localidad en la que residen miles de personas. La situación se torna crítica cuando las autoridades se dan cuenta de que el tren velocísimo, si no se detiene a tiempo, podría causar una catástrofe de proporciones épicas.