En un mundo posapocalíptico donde los muertos vivientes gobiernan las calles, un grupo de supervivientes ha logrado mantener su amistad intacta, a pesar de los peligros que enfrentan. Woody Harrelson, Jesse Eisenberg, Emma Stone y Abigail Breslin regresan como los icónicos personajes que nos hicieron reír y temer a la vez en su primera aventura. Después de varios años de cazar zombis y sobrevivir en un Estados Unidos devastado, han encontrado un refugio relativamente seguro en la Casa Blanca, donde han hecho de la convivencia un arte.

Eddie Brock es un periodista ambicioso que se encuentra investigando la controvertida corporación Life Foundation. Su vida da un giro inesperado cuando descubre un oscuro experimento que involucra un parásito alienígena. Tras un enfrentamiento que le cuesta su trabajo y relación, Eddie entra en contacto con el simbiótico, un ser extraterrestre que busca un huésped. Este encuentro transforma su vida, ya que el simbiótico le otorga habilidades sobrehumanas, además de un aspecto aterrador.

En la Los Ángeles de la década de 1940, el crimen organizado está en su apogeo, y la ciudad es un territorio de batalla entre la ley y la mafia. Mickey Cohen, un ambicioso gánster, ha establecido su imperio delictivo, controlando todo desde el tráfico de drogas hasta la extorsión, y corrompiendo a cualquiera que se interponga en su camino. Para combatir esta amenaza, un grupo de policías, bajo la dirección del teniente John O'Mara, se embarca en una misión clandestina.