En esta divertida secuela, nuestro entrañable villano en proceso de redención, Gru, ha dejado atrás su vida de criminal y se dedica a cuidar de sus tres adorables hijas: Margo, Edith y Agnes. Sin embargo, la paz doméstica no dura mucho. Cuando una misteriosa organización criminal roba un potente serum que puede volver a los seres vivos en cosas monstruosas, la Liga Anti-Villanos se presenta en la puerta de Gru, solicitando su ayuda. Resignado a volver a la acción, Gru se asocia con Lucy Wilde, una agente apasionada y algo torpe, para desmantelar el siniestro plan detrás del robo.