En un rincón oculto de Pandora, la paz prometida tras la caída de los humanos se ve amenazada por un nuevo enemigo: una facción de ex-militares que busca venganza por su derrota. Encabezados por un antiguo general que ha vuelto a la vida a través de tecnología avanzada, estos guerreros están decididos a reclamar la tierra que consideran suya y destruir a los Na'vi de una vez por todas.

En un futuro lejano, en un mundo donde la naturaleza y la tecnología chocan, Jake Sully y Neytiri han construido una vida familiar en Pandora después de los eventos de la primera entrega. Sin embargo, la paz no dura mucho. Cuando una nueva amenaza pone en peligro su hogar y a los suyos, se ven obligados a abandonar su hogar en busca de refugio entre las tribus del agua, donde descubren una cultura profundamente conectada al océano.

En pleno corazón de Toronto, Mei Lee, una adolescente de 13 años, intenta equilibrar su vida escolar, las expectativas de su estricta madre y su pasión por los chicos y la cultura pop. Mei siempre ha sido la "chica buena" que cumple con todas las normas, pero su mundo da un giro inesperado cuando, en un momento de intensa emoción, descubre que se transforma en un enorme panda rojo.