La película sigue a la pandilla de Scooby-Doo, compuesta por Fred, Daphne, Velma, Shaggy y Scooby-Doo, en una aventura en Egipto. La trama comienza cuando Velma, la arqueóloga y superdetective, es invitada a una ceremonia en la que se restaura una misteriosa Esfinge. Sin embargo, pronto descubren que la tumba de Cleopatra ha sido desenterrada y que una maldición está causando estragos en el lugar.