En un Japón feudal donde la naturaleza y la civilización están en constante conflicto, un joven príncipe llamado Ashitaka se ve envuelto en una guerra entre dioses animales y humanos. Después de ser maldecido por un jabalí demoníaco que murió tras un enfrentamiento con los humanos, Ashitaka se embarca en un viaje para encontrar la cura a su maldición. Su camino lo lleva a un bosque místico, donde conoce a San, una guerrera criada por lobos y la representante de la naturaleza, que ha dedicado su vida a proteger a los dioses del bosque de la avaricia humana.