En un vuelo comercial transatlántico, la travesía comienza de manera rutinaria, pero las cosas toman un giro inesperado cuando un grupo de serpientes mortales es liberado en la cabina. Todo se vuelve un caos absoluto cuando el agente del FBI Neville Flynn se embarca en el avión con la misión de escoltar a un testigo clave para un juicio crucial contra un temido jefe del crimen. Sin embargo, en un intento por sabotear la operación, el criminal ha planeado una venganza escalofriante: soltar una variedad de serpientes venenosas durante el vuelo.

En un pueblo gris y melancólico de California en la década de 1940, encontramos a Ed Crane, un barbero con una vida monótona y apática. Invisible en su entorno, Ed se siente atrapado en un matrimonio sin amor con Doris, una mujer que busca el brillo en su vida a través de otros. Sin embargo, la rutina de Ed da un giro inesperado cuando se entera de que Doris tiene un romance con el joven y encantador estudiante de arte, Frank.

En la década de 1910, tres inadaptados actores de Hollywood, condenados a trabajos de poca monta en un estudio donde tienen más fama por sus torpes actuaciones que por su habilidad, se ven arrastrados a una aventura más grande de lo que podrían haber imaginado. Mientras intentan conseguir audiciones y lidiar con sus egos, reciben una inesperada llamada de ayuda de un pequeño pueblo mexicano, que está siendo oprimido por un temible bandido llamado El Guapo.

En un vuelo lleno de riesgos, la historia comienza con Ted Striker, un expiloto de guerra que está atormentado por su pasado. Con miedo a volar y un corazón roto, Ted se embarca en un viaje para reconquistar a su exnovia, Elaine, quien trabaja como asistente de vuelo. Pero el destino tiene otros planes: la tripulación y muchos pasajeros se enferman gravemente debido a un intoxicante alimentario, y todo recae sobre los hombros de Ted.