En un vuelo lleno de riesgos, la historia comienza con Ted Striker, un expiloto de guerra que está atormentado por su pasado. Con miedo a volar y un corazón roto, Ted se embarca en un viaje para reconquistar a su exnovia, Elaine, quien trabaja como asistente de vuelo. Pero el destino tiene otros planes: la tripulación y muchos pasajeros se enferman gravemente debido a un intoxicante alimentario, y todo recae sobre los hombros de Ted.