En una escapada de fin de semana al campo, dos entrañables amigos, Tucker y Dale, buscan relajarse y disfrutar de la vida en su cabaña en medio del bosque. Son típicos chicos de pueblo, con buenas intenciones, pero con una apariencia un poco desaliñada que podría dar lugar a malos entendidos. Pero su tranquila aventura se convierte en una pesadilla cuando un grupo de universitarios llegan a la zona, buscando diversión y de paso, un poco de emoción en la naturaleza.
Todo comienza con un incrediblemente desafortunado accidente que resulta en la muerte accidental de uno de los jóvenes, lo que desata una serie de eventos cada vez más surrealistas. Los chicos, convencidos de que Tucker y Dale son asesinos en serie por su aspecto rudo y su comportamiento torpe, comienzan a caer de manera abrupta, uno tras otro, en su intento de "salvar" a su amiga que ha terminado en la cabaña de los dos hombres. Lo que parecía una simple confusión se convierte en un caos total, con malentendidos aterradores y situaciones cómicas.
Mientras la violencia se desata de una manera hilarante, Tucker y Dale intentan aclarar las cosas y demostrar que no son los villanos de esta historia. Pero, por supuesto, nadie parece escucharles. La película juega con los clichés de los slasher de una manera inteligente, combinando horror y comedia en una montaña rusa que hará reír y gritar a partes iguales.