Cuando Larry Daley, el ex vigilante del museo de historia natural, se convierte en un exitoso empresario, piensa que sus días de aventuras nocturnas han quedado atrás. Sin embargo, el caos se desata cuando se entera de que su querido museo está a punto de ser cerrado y los valiosos artefactos serán llevados al Smithsonian Institution en Washington D.C. Pero lo que Larry no sabe es que allí, las cosas no son tan tranquilas como parecen.

Es la historia de un perro de raza border collie que se convierte en la estrella de la aventura familiar. Un pequeño y encantador niño llamado Charlie siente que su vida es un poco aburrida, hasta que un día, su amigo de cuatro patas, que ha estado atrapado en una situación complicada, se escapa y se hace amigo de Charlie. Juntos, forman un vínculo inquebrantable que los lleva a vivir momentos increíbles.

En esta alocada comedia de acción, un ex-agente encubierto llamado Rick Jarmin, que ha cambiado su vida para dejar atrás su pasado criminal, se ve obligado a volver a la acción cuando su identidad es descubierta por un grupo de asesinos. Todo comienza cuando Rick, quien ha estado tratando de llevar una vida tranquila junto a su novia, se encuentra cara a cara con su oscuro pasado. Justo cuando piensa que todo está en calma, su antiguo compañero en la misión, ahora enemigo, aparece para complicarlo todo.