En el bullicioso mundo de Nueva York, un ex-detective de policía, interpretado por Robert De Niro, se encuentra luchando por su vida tras un grave accidente que le deja con una discapacidad en el habla. Atrapado en su nuevo y solitario mundo, se siente alienado y vulnerable, incapaz de volver a la vida activa que solía conocer. Para colmo, su vida da otro giro cuando su vecina, una drag queen interpretada por Philip Seymour Hoffman, se convierte en su inusual compañera.

En la década de los 20, un joven dramaturgo llamado David Shayne sueña con llevar su obra a Broadway, pero enfrenta el rechazo constante de productores y críticos. Cuando finalmente consigue financiamiento para su proyecto, se da cuenta de que tiene que ceder en muchos aspectos para lograr que su sueño se haga realidad. Para colmo, los productores exigen que contrate a una estrella de cine, lo que lo lleva a cruzar caminos con la glamorosa, aunque talentosa, actriz Helen Sinclair.

En el bullicioso barrio del Bronx durante los años 60, un joven llamado Calogero Anello se enfrenta a una encrucijada que definirá su vida. Hijo de un camionero honesto, Lorenzo, Calogero se siente fascinado por el carismático y temido mafioso Sonny, quien se convierte en una figura paternal para él. Atraído por el estilo de vida glamoroso y lleno de poder de Sonny, Calogero comienza a distanciarse de los valores de su padre, quien aboga por la honestidad y el trabajo duro.