En una alocada mezcla de fantasía y comedia, seguimos la vida de un caricaturista llamado Stu Miley, cuya existencia parece perder todo brillo luego de un accidente que lo deja en estado de coma. Mientras está atrapado en un limbo surrealista, Stu se encuentra con el mundo paralelo de sus creaciones, donde su excéntrico y travieso alter ego, un mono llamado Monkeybone, cobra vida. Monkeybone es todo lo opuesto a Stu: desinhibido, sarcástico y con un apetito insaciable por el caos.

En un futuro distante, la Tierra ha sido destruida por una poderosa raza alienígena conocida como los Drej, quienes buscan eliminar a la humanidad. Mientras la civilización humana se desmorona, un joven llamado Cale Tissot, hijo de un brillante científico, se convierte en la clave para la supervivencia de la raza humana. Cale guarda en su memoria el plano para un proyecto llamado Titan, una nave espacial diseñada para encontrar un nuevo hogar para la humanidad.

En la tercera entrega de una famosa saga de terror, encontramos a Sidney Prescott, quien ha tratado de dejar atrás el traumático pasado que la ha perseguido desde la brutal masacre en Woodsboro. Ahora, viviendo en un tranquilo escondite, se siente a salvo, pero todo cambia cuando los fantasmas de su pasado recurren a la pantalla grande. La producción de "Stab 3", una película basada en los eventos de su vida, se convierte en el centro de una nueva ola de asesinatos, y Ghostface vuelve a acechar, esta vez en el set de rodaje.

Dos años después de los aterradores eventos en Woodsboro, la vida parece haber vuelto a la normalidad para Sidney Prescott. Ahora, estudiante de cine en la Universidad de Windsor, se encuentra tratando de dejar atrás el trauma del pasado. Pero el horror vuelve a perseguirla cuando un nuevo asesino, inspirado por las infames películas de "Stab", empieza a cazar a los estudiantes del campus.

En un tranquilo pueblo, donde las noches suelen ser pacíficas, una serie de asesinatos despiadados rompe la calma. La joven Sidney Prescott, quien ha tenido su propia dosis de tragedia familiar, se convierte en el objetivo de un misterioso asesino enmascarado que parece estar inspirado en las reglas de las películas de terror. Con la llegada de la temporada de Halloween, la tensión entre amigos y vecinos va en aumento, y la línea entre la realidad y la ficción se difumina peligrosamente.