En el Estados Unidos de los años 60, Tony Vallelonga, un italoamericano de Nueva York con una personalidad tan grande como su amor por la buena comida y la vida nocturna, se encuentra sin trabajo y buscando maneras de ganarse la vida. Su suerte cambia cuando consigue un empleo como chofer para el célebre pianista de jazz Don Shirley, un afroamericano de clase alta que está a punto de embarcarse en una gira por el sur profundo, donde el racismo y la segregación prevalecen.

En un mundo donde la ciencia y el amor chocan de maneras inesperadas, un tímido y torpe profesor de química, Sherman Klump, se siente atrapado en su vida. Con un corazón de oro y un sobrepeso que lo hace objeto de burlas, Sherman anhela dejar su huella en el mundo, especialmente en el ámbito amoroso. Sin embargo, su vida da un giro radical cuando descubre una fórmula mágica que le permite transformarse en una versión delgada y carismática de sí mismo: Buddy Love.