La historia arranca justo donde terminó la entrega anterior, con el detective Eric Matthews mientras enfrenta las consecuencias devastadoras de su encuentro con Jigsaw. Mientras el caos se desata tras la muerte de Matthews, el juego macabro continúa con un nuevo grupo de víctimas. Ahora, el nuevo protagonista es un forense, la Dra. Lynn Denlon, quien se ve atrapada en la retorcida red de manipulaciones de Jigsaw. Lo que comienza como un simple reconocimiento de una escena del crimen se convierte en una lucha desesperada por la supervivencia.

Un grupo de ocho personas se despierta en una casa abandonada, secuestrados por un misterioso asesino conocido como el "Jigsaw". Este retorcido juego es un desafío a su fuerza de voluntad, ya que deben enfrentarse a sus propios pecados y tomar decisiones terribles para sobrevivir. Mientras tanto, el detective Eric Matthews, quien ha estado buscando al instalador de trampas, se encuentra atrapado en una carrera contra el tiempo para salvar a su hijo, que se encuentra dentro de la casa junto a los demás.

En una tranquila ciudad estadounidense, John Quincy Archibald es un padre trabajador que lucha por mantener a su familia a flote. La vida de John da un giro drástico cuando su hijo, Michael, colapsa en el campo de fútbol debido a una enfermedad cardíaca. Las pruebas médicas revelan que necesita un trasplante de corazón urgente para sobrevivir, pero los costos son exorbitantes y su seguro médico no cubre el procedimiento. Con el sistema de salud fallando y las puertas cerradas en su cara, John se enfrenta a una pesadilla donde el tiempo se agota.

En una universidad estadounidense, un grupo de estudiantes decide hacer un experimento social que rápidamente se convierte en un fenómeno descontrolado. Todo comienza como una simple charla entre amigos cuando un par de ellos, tomando un poco de alcohol y buscando algo de emoción, deciden iniciar un rumor sobre una de sus compañeras, una chica tranquila y algo reservada. La historia se propaga como la pólvora, y con cada repetición, se adereza con nuevos detalles, transformando una simple nota de intriga en un escándalo de proporciones épicas.

En el bullicioso Nueva York de la década de 1970, un joven llamado Shane O'Shea llega a la Gran Manzana con grandes sueños de fama y fortuna. Pronto se ve envuelto en la vida deslumbrante y hedonista de una famosa discoteca frecuentada por celebridades, donde la música disco marca el ritmo de sus noches. Con una mezcla de emoción y temores, Shane se convierte en camarero en el club, por donde desfilan desde estrellas del cine hasta íconos de la música, cada uno con sus propias historias y secretos.

Un médico residente en un prestigioso hospital de Nueva York, con un sentido de la ética y la moral bien definidos, se ve arrastrado a un oscuro mundo de conspiraciones y secretos médicos tras el misterioso ingreso de un paciente en estado crítico. La situación se complica cuando el doctor comienza a cuestionar la procedencia del paciente y descubre que hay algo poco convencional en su tratamiento. Lo que parece ser un caso médico estándar se transforma en un dilema moral profundo cuando se entera de un experimento clandestino que pone en riesgo vidas.