En un mundo donde la realidad y la ficción se entrelazan de manera inquietante, una actriz llamada Nikki Grace se encuentra en un laberinto de confusión y caos. Tras conseguir un papel en una película que ya había sido adaptada de un guion perdido, Nikki se sumerge en un universo paralelo donde no solo actúa, sino que empieza a vivir las experiencias de su personaje. A medida que se desliza entre la vida real y la narración de la película, la línea entre ambas comienza a desdibujarse.

En el corazón de Los Ángeles, una enigmática mujer amnésica, con un look inolvidable, es encontrada en un accidente automovilístico en la famosa carretera que da título a la película. De repente, su vida se convierte en un rompecabezas cuando se encuentra rodeada de misterio y preguntas sin respuesta. Un ambiciosa aspirante a actriz, que acaba de llegar a la ciudad buscando cumplir su sueño de Hollywood, se topa con ella y decide ayudarla a descubrir su identidad.

En un pequeño pueblo de Iowa, un anciano llamado Alvin Straight decide que ha llegado el momento de reparar la relación con su hermano, Lyle, con quien no ha hablado en años. Sin embargo, hay un pequeño inconveniente: Alvin es casi ciego y no tiene un auto para hacer el viaje. Pero él no se deja intimidar por eso. Con una determinación inflexible, sube a su viejo tractor cortacésped, una máquina que ha visto mejores días, y se embarca en un viaje increíble de más de 300 millas hacia Wisconsin.

En el glamuroso pero enigmático mundo de Los Ángeles, una joven llamada Betty, llena de sueños y esperanzas de conquistar Hollywood, llega a la ciudad para convertirse en actriz. Su vida da un giro inesperado cuando se encuentra con una misteriosa mujer amnésica que ha sufrido un accidente automovilístico. Con un oscuro y cautivador misterio por resolver, Betty decide ayudarla a recuperar su identidad, un viaje que pronto se convierte en una mezcla intrigante de desilusión y surrealismo.

Una inquietante odisea psicológica comienza cuando un saxofonista llamado Fred Madison despierta en medio de una pesadilla. Tras recibir extrañas cintas de video que muestran su vida desde una perspectiva externa, se sumerge en un torbellino de confusión y paranoia. Después de descubrir que su esposa, Renee, ha sido asesinada, Fred es acusado del crimen. A medida que su mundo se desmorona, se encuentra atrapado en un inquietante ciclo de identidad y destino.