La historia arranca justo donde terminó la entrega anterior, con el detective Eric Matthews mientras enfrenta las consecuencias devastadoras de su encuentro con Jigsaw. Mientras el caos se desata tras la muerte de Matthews, el juego macabro continúa con un nuevo grupo de víctimas. Ahora, el nuevo protagonista es un forense, la Dra. Lynn Denlon, quien se ve atrapada en la retorcida red de manipulaciones de Jigsaw. Lo que comienza como un simple reconocimiento de una escena del crimen se convierte en una lucha desesperada por la supervivencia.

Un grupo de ocho personas se despierta en una casa abandonada, secuestrados por un misterioso asesino conocido como el "Jigsaw". Este retorcido juego es un desafío a su fuerza de voluntad, ya que deben enfrentarse a sus propios pecados y tomar decisiones terribles para sobrevivir. Mientras tanto, el detective Eric Matthews, quien ha estado buscando al instalador de trampas, se encuentra atrapado en una carrera contra el tiempo para salvar a su hijo, que se encuentra dentro de la casa junto a los demás.

En un pequeño pueblo de Texas, un joven llamado Walter es enviado a vivir con sus peculiares tíos, Garth y Hub, durante el verano. Los dos hermanos son viejos, groseros y viven en una gran casa llena de secretos. Walter, intimidado al principio por su comportamiento extraño y sus excentricidades, pronto se ve obligado a lidiar con sus propios miedos y la falta de conexión con su familia.