En una noche cualquiera en Nueva York, un grupo de amigos se reúne para despedir a uno de ellos que se muda a Japón. La fiesta se convierte en un caos absoluto cuando un temblor sacude la ciudad y, poco después, una misteriosa criatura gigante emerge de las profundidades. Con el skyline de Manhattan como telón de fondo, los amigos, armados solo con una cámara de vídeo, deciden capturar lo que podría ser su última aventura.

En un mundo donde la jerarquía social se define por la popularidad, una chica llamada Cady Heron, criada en África por científicos, llega a la secundaria de su nuevo hogar en Estados Unidos. Sin experiencia en la cultura adolescente, pronto se siente atrapada en el laberinto de las dinámicas escolares. Al principio, se une a un grupo de outsiders, pero su vida da un giro inesperado cuando es reclutada por las “Plastics”, las reinas del instituto, lideradas por la manipuladora Regina George.

En un tranquilo suburbio de California, un joven llamado Shaun Brumder sueña con salir de su vida monótona en la playa y convertirse en escritor. Sin embargo, todo su mundo se tambaleará cuando su solicitud a la prestigiosa Universidad de Stanford se pierde por alguna extraña razón. Con la esperanza de cambiar su destino, Shaun decide tomar el asunto en sus propias manos y emprender una divertida odisea para recuperar su futuro académico.