Rafi es una mujer de 37 años, divorciada, que vive en Manhattan. Su vida da un vuelco radical cuando conoce a David, un joven pintor de veintitrés años del que se enamora a primera vista. A pesar de que la relación parece ir viento en popa, la diferencia de edad despierta dudas en Rafi, que decide buscarla ayuda de su psicoanalista Lisa.
Alex Hitchens "Hitch" es conocido en su trabajo como el "Doctor de las Citas": es capaz de conseguir que una mujer se enamore del hombre más mediocre del que nunca imaginó que lo haría en tan solo tres citas. Hitch es un experto en mujeres, puede saber todo sobre ellas, más de lo que suelen imaginar ellas mismas, y se conoce todos los trucos que uno pueda imaginar para conseguir que sus clientes, normalmente personas inseguras y tímidas, acaben teniendo idilios con las mujeres más despampanantes de la ciudad.
Andrew Largeman (Braff) vuelve a su casa natal, en Nueva Jersey, después de diez años de ausencia para asistir al funeral de su madre. Allí rememora su pasado y conoce a una chica, Samantha (Portman), que quizá pueda cambiar su vida. Largeman, que acaba de dejar los antidepresivos que ha estado tomando durante años, comienza a redescubrirse a sí mismo, lo que incluye enfrentarse a su padre, psicólogo, y ayudar a Samantha a superar sus propios problemas pisicológicos.
