En un mundo lleno de conspiraciones y traiciones, la trama se centra en un desesperado intento de rescate cuando el plan perfecto se convierte en pesadilla. Tras los eventos de la tercera temporada, los protagonistas han hecho hasta lo imposible para mantenerse fuera de las garras del sistema penitenciario. Mientras Michael Scofield y su grupo de aliados han disfrutado de un corto respiro, sus problemas están lejos de terminar.

Un renombrado profesor de criminología y consultor del FBI, Jack Gramm, vive bajo la sombra de una amenaza mortal que lo persigue implacablemente. Cuando un enigmático asesino fugado comienza a jugar con su mente, Gramm se encuentra en una carrera contra reloj. Tras recibir un inquietante mensaje que lo informa sobre la inminente muerte que le espera en 88 minutos, su vida se convierte en un completo caos.

En un laboratorio secreto, el equipo de científicos continúa la investigación sobre las criaturas híbridas que mezclan ADN humano con el de especies alienígenas. La última de ellas es una espectacular mujer llamada Sara, quien encarna una mezcla de belleza y peligro primitivo. Tras escapar de un complot que busca sacrificarla, Sara se embarca en un viaje para conocer su verdadera identidad y entender la naturaleza de sus instintos. Sin embargo, la sed de sangre que la consume la lleva a cruces cada vez más mortales.

En un bullicioso taller del Polo Norte, un pequeño humano llamado Buddy vive una vida alegre y despreocupada entre elfos. Sin embargo, un día descubre que es diferente a los demás: es humano, no un elfo. Esta revelación lo lleva a emprender un viaje épico hacia Nueva York, donde intenta encontrar a su verdadero padre, Walter Hobbs, un hombre de negocios que no tiene idea de su existencia.

En un pequeño y gélido pueblo de Alaska, el hockey sobre hielo es más que solo un deporte; es una tradición que une a sus habitantes. La vida transcurre apaciblemente hasta que un famoso programa de televisión decide llevar su equipo local a los reflectores y organizar un partido contra los New York Rangers, uno de los equipos más emblemáticos de la NHL. La emoción se apodera del lugar, pero no sin crear tensiones.