La historia arranca justo donde terminó la entrega anterior, con el detective Eric Matthews mientras enfrenta las consecuencias devastadoras de su encuentro con Jigsaw. Mientras el caos se desata tras la muerte de Matthews, el juego macabro continúa con un nuevo grupo de víctimas. Ahora, el nuevo protagonista es un forense, la Dra. Lynn Denlon, quien se ve atrapada en la retorcida red de manipulaciones de Jigsaw. Lo que comienza como un simple reconocimiento de una escena del crimen se convierte en una lucha desesperada por la supervivencia.

En una trama que se vuelve aún más oscura y retorcida, la historia continúa unos días después de los eventos traumáticos que dejaron a todos boquiabiertos. Jigsaw, el infame asesino que pone a prueba la resistencia y moralidad de sus víctimas, está al borde de la muerte debido a una enfermedad terminal. Mientras su mente maestra sigue en acción, su aprendiz, Amanda, asume un rol más protagónico, pero todavía debe lidiar con sus propios demonios internos.