Cuando una mujer normal y su vida tranquila se cruzan con un carismático y enigmático agente secreto, la rutina de ambos se transforma en una trepidante aventura a nivel global. Tras un encuentro casual en un aeropuerto, June, interpretada por Cameron Diaz, se encuentra atrapada en una trama de espionaje, donde su nuevo compañero, interpretado por Tom Cruise, resulta ser un espía en apuros y con una peligrosa misión que culmina en un juego del gato y el ratón con una misteriosa organización criminal.

Dos amigos de toda la vida, Dan y Charlie, son ejecutivos de una compañía de entretenimiento que disfrutan de sus días de soltería y despreocupación. La vida les sonríe hasta que un inesperado giro del destino les sorprende con la llegada de los hijos de Charlie: dos gemelos de apenas siete años, fruto de su relación con una exnovia que ahora exige que él y Dan se conviertan en sus cuidadores temporales.

Jack Sparrow, el carismático y problemático capitán, se encuentra en serios aprietos cuando su pasado lo alcanza en forma de una deuda con el temido Davy Jones, el capitán fantasma del Holandés Errante. Tras haber evadido su captura al convertir su alma en un puñado de engaños, ahora le exige que cumpla su parte del trato. Para evitar convertirse en un esclavo del mar, Jack debe encontrar el legendario corazón de Davy Jones, que le otorgaría un poder inmenso y la posibilidad de liberarse de su influencia.