En esta hilarante entrega de la famosa franquicia de comedia adolescente, un grupo de tres amigos de secundaria, buscando desesperadamente mejorar su experiencia sexual, se topan con un antiguo libro que promete ser la guía definitiva para conquistar a las chicas. El manual, lleno de consejos y anécdotas sensuales, parece ser la clave para abrirles las puertas de la cama... o al menos eso es lo que ellos creen.

En una emocionante aventura que mezcla historia con comedia, un hombre común llamado Larry Daley consigue un trabajo como guardia de seguridad nocturno en el Museo de Historia Natural de Nueva York. Al principio, Larry pensando que el trabajo será pan comido, pero pronto descubre que las cosas no son lo que parecen. Cada noche, cuando las luces se apagan, las exposiciones cobran vida gracias a un antiguo hechizo. Desde dinosaurios animatrónicos hasta figuras históricas como Teddy Roosevelt y el faraón Akhmenra, el museo se convierte en un auténtico caos.