Un mafioso chino se hará con el indestructible corazón de Chev Chelios (protagonista de la primera entrega), y lo sustituirá por una batería, la cual requiere de descargas de electricidad para seguir funcionando.

Cada semana, Kable, un reo condenado a muerte, lucha contra sus compañeros de prisión en un violento juego en línea llamado "Asesinos" en el que todos los movimientos son controlados de forma remota. Los jugadores, Kable y los otros reos son solamente personajes simulados, pero, para el grupo de resistencia que se opone al inventor del juego, Kable es un componente crítico de su plan para terminar con la esclavitud de tecnología del inventor.

Chev Chelios, un asesino a sueldo de Los Ángeles, ha sido envenenado mientras dormía y que sólo le queda una hora de vida. La única oportunidad que tiene Chev de sobrevivir es mantenerse en movimiento para impedir que el veneno le llegue al corazón. El tiempo pasa y corre enloquecido por las calles de Los Ángeles para salvar a su novia y encontrar un antídoto que le salve la vida.