En una escuela secundaria donde las relaciones son como un juego de tablero, un galán irresistible llamado John Tucker se ha convertido en el rey del patio, conquistando a varias chicas a la vez sin que ninguna de ellas tenga idea de la existencia de las otras. Sin embargo, su vida cambia radicalmente cuando una nueva chica, Kate, entra en escena.

En un vuelo comercial transatlántico, la travesía comienza de manera rutinaria, pero las cosas toman un giro inesperado cuando un grupo de serpientes mortales es liberado en la cabina. Todo se vuelve un caos absoluto cuando el agente del FBI Neville Flynn se embarca en el avión con la misión de escoltar a un testigo clave para un juicio crucial contra un temido jefe del crimen. Sin embargo, en un intento por sabotear la operación, el criminal ha planeado una venganza escalofriante: soltar una variedad de serpientes venenosas durante el vuelo.