En la vibrante ciudad de Nueva York, las tortugas ninja están en su mejor momento, luchando contra el crimen y protegiendo su hogar de diversas amenazas. Sin embargo, cuando un nuevo villano aparece en escena, la situación se complica. Shredder, el eterno enemigo de los hermanos, se propone liberar a una temible fuerza del otro mundo: el alienígena Krang, quien tiene planes oscuros para la ciudad y la humanidad.

En una ciudad sumida en el caos y la delincuencia, un grupo de tortugas mutantes y su maestro, un ratón ninja llamado Splinter, se han ocultado en las sombras mientras luchan por proteger a Nueva York de la amenaza de un peligroso crimen organizado. Todo comienza a cambiar cuando April O'Neil, una intrépida reportera en busca de la verdad, tropieza con la conspiración que involucra a la misteriosa y poderosa organización conocida como el Clan del Pie.

En un mundo donde la oscuridad y la desesperanza comenzan a tomar forma, las Tortugas Ninja, ese legendario cuarteto de guerreros mutantes, están pasando por tiempos difíciles. Luego de la derrota de su archienemigo Shredder, Leonardo se ha retirado a un entrenamiento solitario en América del Sur, convencido de que necesita aprender a ser un líder aún mejor. Mientras tanto, Donatello, Rafael y Michelangelo se han quedado en Nueva York, llevando una vida más normal entre los suburbios y los callejones, pero la nostalgia y la falta de propósito comienzan a desgastarlos.