Cuando Larry Daley, el ex vigilante del museo de historia natural, se convierte en un exitoso empresario, piensa que sus días de aventuras nocturnas han quedado atrás. Sin embargo, el caos se desata cuando se entera de que su querido museo está a punto de ser cerrado y los valiosos artefactos serán llevados al Smithsonian Institution en Washington D.C. Pero lo que Larry no sabe es que allí, las cosas no son tan tranquilas como parecen.

En el bullicioso barrio de Los Ángeles, un grupo de amigos se da cuenta de que su vida de fiesta y diversión está a punto de dar un giro aterrador. Todo comienza con la misteriosa aparición de una antigua casa, un espacio abandonado que parece estar cargado de secretos oscuros. Intrigados, deciden explorarla y se encuentran con una variedad de símbolos extraños y un ambiente que emana una sensación inquietante.